Перевод выполнен агентством Медтран

I. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПОДГОТОВКЕ ПРОТОКОЛА

Настоящее руководство представляет собой методические рекомендации для исследователей и прочего исследовательского персонала с любым уровнем квалификации по разработке, утверждению и проведению протокола исследования в Клиническом центре Уоррена Гранта Магнусона Национального института здоровья США (КЦ НИЗ). Настоящее руководство описывает шаги, необходимые для разработки надлежащего клинического протокола, определяет процедуру пересмотра, необходимую для гарантии научной достоверности, аспекты этики и прочие критерии надлежащего проведения исследования, а также характеризует процедуру управления исследованием с использованием протокола и других инcтрументов исследования. Руководство не затрагивает отдельные проблемы здоровья или заболевания, а рассматривает некоторые из множества норм, правил и законов, применимых к проведению исследования с участием человека в Клиническом центре (КЦ) или совместно с КЦ.

Клинический центр выполняет две основные задачи. Как лечебное медицинское учреждение, он предоставляет лечение с целью возвращения его пациентов к состоянию, по возможности, наиболее полного здоровья и самочувствия. При этом, как научно исследовательское медицинское учреждение, КЦ преследует более широкие цели, направленные на поиск средств лечения патологических расстройств у человека, заболеваний или нетрудоспособности посредством самой передовой программы клинических исследований в мире.

Общепризнано, что деятельность, связанная с клиническими исследованиями, является весьма сложной. Поскольку субъектами клинического исследования являются люди, мы должны уделять больше внимания этическим, нормативно-правовым и процессуальным аспектам, чем в том случае, когда мы проводим исследование в лабораторных условиях. К тому же, возрастающая сложность самих исследований также оказывает влияние на процесс проектирования и руководства выполнением протоколов.

Протокол клинического исследования

Термин "протокол" определяется как исчерпывающее письменное описание (и научное обоснование) научно-исследовательской деятельности с участием человека в качестве субъекта. В контексте настоящего руководства термин "протокол" означает как письменное описание научно-исследовательской деятельности, так и саму деятельность. КЦ обеспечивает проведение около 950 действующих протоколов собственных (т.е внутренних, проводящихся в стенах центра) исследований. Посредством протоколов исследователи находят новые более эффективные способы, помогающие предупредить, выявить, диагностировать, контролировать и лечить широкий спектр заболеваний.

Главный исследователь

Главный исследователь (ГИ) - это подотчетное лицо, ответственное за проектирование, проведение и управление протоколом. Главным исследователем должен быть обладающий надлежащей квалификацией член старшего или младшего научного персонала, внештатный сотрудник либо дипломированная медицинская сестра, фармаколог, психолог или другой работник здравоохранения. Консультанты и студенты не вправе выполнять функцию ГИ в протоколах. ГИ берет на себя полную ответственность за лечение и оценку пациентов, а также за целостность научных данных. ГИ должен обеспечить соблюдение протокола, а также своевременный и правильный сбор данных. К специфическим обязанностям ГИ относятся написание документов протокола, обеспечение получения необходимых разрешений, мониторинг протокола во время его выполнения и анализ результатов.

Настоящее руководство представляет элементарные сведения о процессе внедрения протокола в практическую деятельность. Любой исследователь, желающий проконсультироваться по вопросам, относящимся к протоколу, должен обратиться к профессиональным знаниям своего клинического руководителя, начальника отдела или заведующего отделением. Эти лица лучше всего осведомлены о сути предмета, представляющего интерес для исследователя, и они «знают, как работает система», поскольку уже выступали в роли ГИ во многих протоколах. По мере того как исследователи углубляются в изучение сложностей протоколов, может потребоваться консультация с другими специалистами, которые могут оказать содействие в разработке протокола. Например, протокол может требовать проведения специальных рентгенологических исследований, реабилитационных мероприятий, рассмотрения этических вопросов, афереза лейкоцитов, хирургических вмешательств или применения сложных лекарственных форм в соответствии со строгими правилами их отпуска.

Исследователи увидят, что успешное проведение клинического исследования требует гораздо большего, чем обсуждение научных вопросов. Целый ряд отделов КЦ, таких как социальная служба, отделы духовенства и работы с пациентами, прекрасно осведомлены о двойном назначении КЦ, и при необходимости могут оказать значительную поддержку исследователям.

Федеральные нормативные акты

12 июля 1974 года Конгресс подписал и придал силу закона Национальному акту об исследованиях, была создана Национальная комиссия по защите прав субъектов биомедицинских и поведенческих исследований у человека. Комиссии предписывалось определить базовые этические принципы, которые должны лечь в основу проведения биомедицинских и поведенческих исследований у человека, а также разработать руководство, которое позволит проводить исследования в соответствии с этими принципами. Основной предпосылкой, направляющей деятельность Комиссии, было то, что протокол любого клинического исследования представляет собой совместную работу ГИ, других членов исследовательской команды и субъектов исследования, которые добровольно участвуют в протоколе. Таким образом, на Национальном институте здоровья лежит важная обязанность обеспечить руководство не только в плане научных открытий, но также и в соблюдении высоких этических стандартов его научно-исследовательской деятельности, особенно там, где в качестве субъекта исследования участвует человек. Таким образом, крайне важно, чтобы исследование, проводимое в КЦ, планировалось и осуществлялось с максимальным соблюдением прав и благополучия субъектов исследования.

Результат работы группы специалистов - "Бельмонтский доклад: Этические принципы и руководство по защите лиц, участвующих в научных исследованиях в качестве субъектов". Одобренный руководителем Департамента здравоохранения, просвещения и социального обеспечения (в настоящее время - Департамент здравоохранения и социального обеспечения (DHHS, Department of Health and Human Services)) в апреле 1979 года, "Бельмонтский доклад" представляет собой положения об основных принципах и нормах, касающихся этических аспектов проведения исследований с участием человека в качестве субъекта. Он устанавливает три фундаментальных этических принципа, которые применимы ко всем исследованиям с участием человека в качестве субъекта: уважение к человеческой личности, милосердие и справедливость. "Бельмонтский доклад" был принят полностью как положение стратегии Департамента. Его этические принципы являются основой для Федеральных нормативных актов, кодифицированы в разделе 45 Свода федеральных нормативных актов США, часть 46, "Защита человека как субъекта исследования" (45 CFR 46) и до настоящего времени служат в качестве фундаментальных принципов нашей научно-исследовательской работы. Часть 46 раздела 45 Свода федеральных нормативных актов США применяется к исследованиям с участием человека в качестве субъекта, которые проводятся учреждениями, получающими финансирование из DHHS, или при их поддержке.

Заместитель руководителя по собственным (внутренним) исследованиям (DDIR, Deputy Director for Intramural Research) от имени и по поручению руководителя НИЗ отвечает за соответствие деятельности НИЗ положениям части 46 раздела 45 Свода федеральных нормативных актов США. НИЗ предоставляет письменное гарантийное обязательство в Отдел по защите человека как субъекта исследований (OHRP, Office for Human Research Protections), ранее Отдел по защите от рисков при проведении исследований (OPRR, Office for Protection from Research Risks) - посредством выданной им "Гарантии соответствия нормативным правилам DHHS по защите прав субъектов в исследованиях у человека" (часть 46 раздела 45 Свода федеральных нормативных актов США) в том, что НИЗ проводит (или оказывает поддержку в проведении) в Клиническом центре или где-либо еще исследование с участием человека в качестве субъекта в соответствии с этими нормами. Этот гарантирующий документ обычно называют Гарантийным обязательством по множественным проектам (MPA, Multiple Project Assurance) Национального института здоровья. MPA охватывает все исследования у человека, которые проводятся НИЗ или при его поддержке.

Целый ряд других крупных научно-исследовательских медицинских учреждений, университетских медицинских школ и прочих организаций имеют MPA. Отдел по проведению исследований с участием человека в качестве субъекта (OHSR, Office of Human Subjects Research) может предоставить список учреждений, имеющих MPA. MPA следует обновлять каждые 5 лет.

Если иностранное учреждение или отечественный центр, который не имеет MPA, намеревается получить финансирование из DHHS для протокола одиночного клинического исследования с участием человека в качестве субъекта, или собирается сотрудничать с учреждением, которое получает финансирование из DHHS, это учреждение должно предоставить "Гарантийное обязательство по одиночному проекту" (SPA, Single Project Assurance). SPA - это письменное соглашение, которое официально подтверждает намерение организации соблюдать нормативные правила DHHS в отношении субъектов определенного исследования, проводимого при поддержке DHHS. Таким образом, если собственный исследователь НИЗ планирует при проведении исследования с участием человека в качестве субъекта сотрудничать с исследователем из учреждения, не имеющего MPA, Главному исследователю может потребоваться (в зависимости от характера сотрудничества) получить SPA. Сотрудничество исследователя НИЗ может включать обследование пациентов, забор образцов, посещение учреждений для проведения научно-исследовательской или клинической работы, поставку реагентов, проведение тестов, анализ данных, обмен данными, содержащими персональные идентификаторы или потенциальные идентификаторы (например, коды), проведение мероприятий по сбору предварительных данных с вовлечением субъектов, а также внесение существенного вклада в методику проведения исследования, дизайн протокола исследования или интерпретацию данных.

Не все условия совместной деятельности могут быть оговорены заблаговременно. Определенное сотрудничество может быть достигнуто в ходе протокола исследования, и для того, чтобы выяснить, имеет ли место сотрудничество, может возникнуть необходимость в объективной оценке третьей стороной. В НИЗ первичную ответственность за определение факта сотрудничества на основании письменного описания исследования, предоставленного Главным исследователем, несет глава Экспертного совета организации (ЭСО). Форму "Запроса на предоставление SPA" можно получить в OHSR. В случае неопределенности в отношении запроса на предоставление SPA Главные исследователи и главы ЭСО могут связаться с OHSR для консультации.

DDIR и OHSR опубликовали брошюру под названием "Методические рекомендации по проведению исследований с участием человека в качестве субъекта в Национальных институтах здоровья" ("Guidelines for the Conduct of Research Involving Human Subjects at the National Institutes of Health"), которая содержит информацию о политике НИЗ и процедурах проведения исследования у человека. Копии брошюры можно запросить через OHSR. Эта брошюра, гарантийное обязательство MPA Национального института здоровья, положения части 46 раздела 45 Свода федеральных нормативных актов США, "Бельмонтский доклад", а также другие соответствующие документы доступны на веб-сайте OHSR http://ohsr.od.nih.gov/.

Предварительные соображения по поводу написания протокола

Очевидно, что при разработке протокола исследования первое, в чем нуждается исследователь - это проверяемая гипотеза. Медицинские исследования, проводимые в КЦ, могут представлять собой простое наблюдение в течение длительного периода времени, приводящее к значительному увеличению объема знаний, особенно по самым редким заболеваниям. Кроме того, медицинские исследования могут представлять собой гипотезу, основанную на факте, но субъективно развитую далее воображением исследователя. Например, если исследователь знает, что xyz - это достоверное проявление заболевания, и что проявление xyz может быть уменьшено добавлением qrs в лабораторных условиях, он/она прогнозирует, что при введении qrs пациенту можно ожидать снижения интенсивности заболевания в отношении xyz, или что xyz будет изменяться, возможно, в лабораторных тестах.

Существует множество факторов (и изучение их представляет собой тяжелую работу) скрытых в такой простой гипотезе: Имеются ли данные в литературе или личный опыт, достаточные для утверждения, что xyz - действительно часть изучаемого заболевания? Имеется ли какой-либо повод полагать, что все, что бы ни произошло в пробирке, может произойти в биологических условиях? Может ли и должно ли qrs сначала тестироваться на животных? Какова токсичность qrs? Является ли оно "новым исследуемым препаратом"? Каким образом измерять интенсивность xyz? Какова разумная оценка размера исследования, необходимого для отклонения гипотезы? Будет ли протокол включать в качестве субъектов исследования здоровых добровольцев? Если да, то будет ли экспериментальная группа, также как и контрольная группа здоровых лиц, получать самый лучший препарат, доступный для лечения xyz? Возможно ли набрать достаточное количество пациентов с xyz, или такие пациенты уже есть в КЦ?

Главному исследователю также необходимо решить, как собирать и записывать требуемую информацию. Кто будет "наблюдателями"? Наряду с исследователями функцию наблюдателей будут выполнять медицинские сестры, врачи и лаборанты. Требуемая информация может вноситься в медицинские записи пациента, а также может храниться как в электронном, так и в бумажном виде в документации ГИ. Для всех без исключения в КЦ доступны персональные компьютеры, с помощью которых исследователи смогут записывать свою информацию на дискеты. Многофункциональные терминалы (PS/2 или Macintosh) могут передавать информацию на дискету непосредственно из Медицинской информационной системы (MIS, Medical Information System). Помните, что Закон о неприкосновенности частной жизни от 1974 года предписывает, чтобы файлы или записи, связанные с конкретным пациентом, были надлежащим образом защищены. Координатор по соблюдению Закона о неприкосновенности частной жизни в каждом учреждении знаком с этими требованиями. Закон о неприкосновенности частной жизни и прочие документы по теме доступны на веб-сайте Управления кадровой службы США (U.S. Office of Personnel Management), расположенном по адресу http://www.opm.gov/feddata/index.htm.

Для протоколов, которые требуют повторных визитов амбулаторных пациентов в клинику или, в дальнейшем, повторной госпитализации, Главный исследователь должен рассмотреть шаги, которые необходимо предпринять, если участник исследования не является на прием. Будут ли у персонала возможности и контактная информация для того, чтобы отслеживать неявившихся пациентов? Насколько жестким должен быть график исследования? Для большинства протоколов отклонение в одну или две недели в любую сторону от запланированной точки сбора информации вполне допустимо, однако, для других протоколов некоторые действия следует предпринимать в течение нескольких часов от назначенного времени. Главный исследователь заранее должен точно определить эти «допустимые отклонения» и тщательно придерживаться их на всем протяжении протокола.

Если протокол предусматривает частые заборы крови, длительные инфузии или тщательный мониторинг пациента, ГИ должен рассмотреть возможность использования одного из нескольких дневных стационаров КЦ вместо госпитализации в стационар. Гибрид палаты стационара и амбулаторной клиники - дневной стационар, который позволяет пациентам получить определенные виды лечения и уйти домой в конце дня. Дневные стационары являются передовым способом эффективного ведения большого количества пациентов с точки зрения использования помещений клиники и привлекаемого персонала. Старшие медсестры дневных стационаров могут представить более подробную информацию.

Другим вопросом, который должен заблаговременно рассмотреть ГИ, является план завершения протокола. Если для каждого пациента определен свой срок «завершения исследования», у исследователя в течение нескольких лет или даже больше могут быть пациенты, которые поочередно завершают свое участие в протоколе. Что происходит с этими субъектами? Очевидно, что они должны получать «стандартное лечение». Например, в плацебо-контролируемом исследовании пациенту, рандомизированному для получения плацебо, может быть предложено тестируемое лекарство после окончания периода получения плацебо - процедура, которая, безусловно, призвана снять «маскировку» или раскрыть информацию о том, в какую группу был распределен пациент. Одним из вопросов, часто не принимаемым во внимание, является время такого раскрытия; предпочтителен момент после проведения последнего наблюдения последнего субъекта. Эта процедура, конечно, несет минимальный риск внесения погрешностей, однако, в этом случае Главному исследователю приходится иметь дело с все возрастающим числом пациентов, которые, завершив участие в исследовании, желают знать, что будет с ними дальше. Эти дилеммы дополняет выбор момента времени, когда пациента информируют о подробностях исследования («ответы на вопросы»), который, конечно, не может предшествовать процедуре раскрытия. Раскрытие – это одна из областей разработки протокола, которую ГИ должен тщательно проанализировать совместно с консультантом-статистиком.

Последней частью подготовки к исследованию является завершение описания процесса клинического исследования, т.е. протокола. Полезным может оказаться составление в общих чертах предположительного отчета по ожидаемым данным. Такой набросок привлечет внимание к потенциальным неточностям и нарушениям процесса. Протокол должен быть удобочитаемым и обычно готовится на компьютере, что облегчает отслеживание множества доработок и набросков.

Кроме того, для ГИ это удобное время, чтобы подумать о будущем отчете по результатам исследования. Целесообразно достигнуть какого-либо соглашения с потенциальными авторами в отношении того, кто будет писать черновой набросок и какова будет последовательность фамилий в готовой рукописи; печально, что нерешенные вопросы наподобие этих могут позже привести к возникновению неприязненных отношений. Статус Главного исследователя не гарантирует статус первого автора, а статус соисследователя не обеспечивает статус соавтора. Соавтор может излагать и отстаивать протокол и рукопись в целом. Тема авторства кратко обсуждается в "Методических указаниях по проведению исследований в рамках собственной исследовательской программы НИЗ" ("Guidelines for the Conduct of Research in the Intramural Research Program at the NIH"), это брошюра, с которой каждый должен хорошо ознакомиться. Копии брошюры можно получить в офисе DDIR.

Протокол клинического исследования: "Заявка на первичное рассмотрение"

Форма NIH-1195, "Протокол клинического исследования: "Заявка на первичное рассмотрение" (рис. 1), охватывает и обобщает важную информацию по предлагаемому протоколу, включая название, многоцентровое сотрудничество, критерии исключения и характеристику набора субъектов, применение облучения и участие соисследователей. Форма NIH-1195, являющаяся ведущим документом в пакете для заявки на первичное рассмотрение, предназначена для проведения протокола через весь процесс рассмотрения. Нижняя часть формы предназначена для различных подписей и отметок об одобрении, требующихся при рассмотрении. Форму готовит предполагаемый Главный исследователь.

Рисунок 1: Форма NIH-1195 - "Протокол клинического исследования: "Заявка на первичное рассмотрение"
нажмите здесь для загрузки pdf файла

Следующие разделы описывают каждый элемент данных в форме "Протокол клинического исследования: "Заявка на первичное рассмотрение":

• Главный исследователь - это подотчетное лицо, ответственное за проектирование, проведение и управление протоколом. Главным исследователем должен быть обладающий надлежащей квалификацией член старшего или младшего научного персонала, или внештатный сотрудник, либо дипломированная медицинская сестра, фармаколог, психолог или другой работник здравоохранения. В рамках протокола может быть только один Главный исследователь. Если ГИ не является членом старшего или младшего персонала, а также если клинический руководитель, ЭСО или руководитель КЦ сочтут это оправданным, в рамках протокола должен быть назначен исследователь-консультант по медицинским вопросам (см. раздел "Исследователь-консультант по медицинским вопросам"). Консультанты и студенты не вправе выполнять в протоколах функцию ГИ или исследователя-консультанта по медицинским вопросам. В форме NIH-1195 должны быть указаны полное имя ГИ, род профессиональной деятельности, ученая степень, принадлежность к учреждению и его отделению, адрес НИЗ и номер телефона.
• Название протокола - это наименование исследования. Оно должно легко запоминаться, быть узнаваемым персоналом административного обеспечения, а также в достаточной степени отличаться от названий других протоколов во избежание недоразумений. Должны преобладать лаконичность и конкретность, а обстоятельность, конечно, идет во вторую очередь.
• Сокращенное название - это краткое наименование протокола, которое может быть зарегистрировано в соответствующих индексах Медицинской информационной системы для облегчения идентификации протокола исследователем. Сокращенное название должно содержать не более 30 символов (включая пробелы).
• Планируемые даты начала и окончания будут приблизительными. Датой начала исследования полагается дата возможного начала включения участников. Датой окончания исследования полагается момент, когда в исследовании больше не участвует ни один субъект. Термин "длительность" в разном контексте может иметь различное значение. Протоколы с такими конечными точками, как возникновение почечной недостаточности или инфаркта миокарда, имеют неограниченную длительность, если только не определена дата окончания всех контрольных наблюдений. Кроме того, длительность может быть определена как время, в течение которого в протокол включают новых субъектов (см. раздел "Определение размера выборки"). Длительность протокола может представлять интерес для предполагаемого участника исследования, если она определяется как время, в течение которого он или она будут участвовать в протоколе. Конечно, поскольку в некоторых протоколах в качестве конечной точки применяется летальный исход, они могут растягиваться на много лет.

В НИЗ длительность протокола - это промежуток времени, необходимый для набора субъектов и доведения протокола до временной точки, когда в исследовании больше не участвует ни один субъект. Если текущие пересмотры протокола проводились своевременно соответственно требованиям, протокол считается действующим до тех пор, пока Главный исследователь не уведомит ЭСО или OHSR, что он или она завершили протокол. Обратите внимание на то, что протоколы зачастую превышают их расчетную длительность из-за того, что набор подходящих субъектов идет не так быстро, как ожидалось сначала.

• В разделе "Общее количество субъектов, которое необходимо набрать", указывают максимальное число субъектов, которое ГИ предполагает включить в протокол. Это количество должно быть как можно более точным и обосновываться соответствующими статистическими расчетами (см. раздел "Определение размера выборки"). Любые изменения максимального предела набора субъектов, внесенные после первичного одобрения Экспертным советом организации (ЭСО) должны быть пересмотрены ЭСО и вновь им одобрены.
• В разделе "Многоцентровое сотрудничество" указывают, привлекаются ли в протокол участники из другого отечественного, зарубежного центра, или из центров обоих видов. Сотрудничество имеет место, если собственный исследователь НИЗ планирует получить что-либо взамен, например, данные, авторство при публикации, образцы, или даже патентные права. (для получения подробных сведений см. раздел "Сотрудничество".) В этой категории следует отметить только одну ячейку. Если протокол предусматривает многоцентровое сотрудничество, на отдельном листе бумаги должны быть представлены полное название и адрес каждого центра или учреждения, а также номер MPA каждого учреждения, если применимо.
• Раздел "Требуемые критерии исключения при наборе" отражает категорию (категории) людей, которую ГИ предлагает исключить из популяции исследования. Ожидается, что ГИ произведет репрезентативный срез популяции исследования таким образом, чтобы данные исследования могли быть применены ко всем лицам с риском развития изучаемого заболевания, расстройства или состояния. Соответственно ГИ должен включать в протокол женщин, несовершеннолетних и детей. Если эти группы подлежат исключению из протокола, предложение или ходатайство о таком исключении должно содержать ясное и очевидное обоснование и мотивацию для ЭСО. В этой категории можно отметить несколько ячеек.
• Раздел "Характеристики набора субъектов" классифицирует категории популяции протокола исследования, что помогает в дальнейшем планировании использования ресурсов:
  
• категория "Средний возраст" отражает возрастную группу большинства участников, вовлекаемых в протокол. В этой категории следует отметить только одну ячейку;
• к детской относится возрастная группа субъектов детского возраста, подлежащих включению в протокол. В этой категории можно отметить несколько ячеек;
  
• к инвалидам относятся подлежащие включению в протокол субъекты с физическими и/или умственными нарушениями. В этой категории следует отметить только одну ячейку;
  " раздел "Добровольцы" определяет тип добровольцев, вовлекаемых в протокол в качестве субъектов. Субъекты-добровольцы делятся на три категории: контрольная группа или здоровые добровольцы, служащие НИЗ и пациенты НИЗ. Может быть отмечено несколько ячеек:
• Контрольная группа или здоровые добровольцы - участники клинического научного исследования: Здоровые добровольцы-участники клинического научного исследования это обычно местные жители, которые откликнулись на объявления в СМИ или посетили представительство Программы участия добровольцев в клинических научных исследованиях (CRVP) и ознакомились с информацией о протоколах исследований, для которых необходимо привлечение здоровых добровольцев. Небольшую группу здоровых добровольцев можно набрать в некоторых учебных заведениях, которые позволяют своим студентам принимать участие в длительных исследованиях, проводящихся в стационарах. Запросы на привлечение студентов-добровольцев следует представлять на рассмотрение в CRVP.
• Служащие НИЗ: служащие НИЗ могут добровольно участвовать в протоколах при соблюдении весьма строгих правил. Правила обязывают, чтобы на служащих не оказывалось давление, чтобы руководитель служащего был осведомлен о пропуске служащим работы, и чтобы длительность этого пропуска не была необоснованно увеличена. Врачи или прочие сотрудники, желающие принять участие в их собственном протоколе, могут это сделать в том случае, если они надлежащим образом зарегистрированы как пациенты, прошли требуемые протоколом предварительные процедуры, и подписали документ(ы) о согласии, предусмотренные протоколом. Служащие НИЗ должны использовать для участия в протоколе собственный отпуск, однако они все же могут получать денежную компенсацию.
• Пациенты НИЗ: лицо с заболеванием или расстройством, принимающее участие в протоколе, исследующем это заболевание или расстройство, может добровольно участвовать в других исследованиях.
• Раздел "Денежная компенсация добровольцам": ГИ должен определить и затем описать в протоколе денежную компенсацию, которую получат здоровые добровольцы-субъекты исследования за затраченное время и неудобства, связанные с участием в протоколе, сверх денежной компенсации (если таковая предусмотрена) которую они будут получать за транспортные расходы и услуги сопровождения. В этой категории следует отметить только одну ячейку.
• В разделе "Потребность в особых ресурсах" указывают узкоспециализированные ресурсы, в ограниченном количестве необходимые для выполнения протокола, например, мероприятия интенсивной терапии. Раннее определение категорий этих ресурсов позволяет отделениям КЦ заранее планировать использование этих услуг и, при необходимости, развернуть их на раннем этапе для согласования с требованиями протокола. В этой категории можно отметить несколько ячеек.
• Раздел "Ключевые слова" используется для того, чтобы позволить пользователям компьютеров вести поиск существенных особенностей протокола, не указанных в названии протокола. Следует перечислить максимум 10 основных ключевых слов или фраз, за исключением тех, которые можно найти в названии протокола.
• Раздел "Типы протоколов": каждый протокол относится к одному из четырех типов протоколов собственных клинических исследований: скрининг, профессиональная подготовка, исследование естественного развития заболевания, и клиническое исследование.
• Протоколы скрининга предназначены для определения того, подходит ли человек для участия в протоколе НИЗ. Специальные протоколы скрининга могут составляться для длительного набора групп пациентов с интересными необъяснимыми проявлениями заболевания, с целью определения новых синдромов. Пациент может участвовать в протоколе скрининга максимально в течение 12 последовательных месяцев; за это время может произойти одно из трех событий: 1) пациента повторно включают в протокол скрининга, что требует подписания нового документа о согласии, предусмотренного протоколом; 2) пациента переводят в действующий протокол клинического исследования, протокол естественного развития заболевания или протокол подготовки; или 3) пациента исключают из протокола скрининга и присваивают ему статус "неактивного". Предполагаемое количество пациентов, которое необходимо набрать в такие протоколы скрининга, должно оцениваться заблаговременно и в последующем контролироваться.
• Протоколы профессиональной подготовки позволяют врачебному персоналу и прочим работникам здравоохранения работать с определенными типами пациентов, чтобы поддержать или улучшить свои профессиональные навыки. Предполагаемое количество субъектов, которое необходимо набрать в протокол подготовки, следует заранее указывать в форме, и в последующем контролировать;
• Протоколы исследования естественного развития/патогенеза заболевания предназначены для изучения нормальной биологии человека и патогенеза заболевания. Такие протоколы могут состоять из многих компонентов, включающих мероприятия скрининга, испытания лекарственных препаратов, физиологические исследования, изучение естественного развития заболевания, а также долгосрочные эффекты лекарственных препаратов.
• Протоколы клинического исследования включают клинические исследования I - IV фаз. Эти четыре фазы описаны в главе V, "Протоколы, использующие новые исследуемые препараты и устройства".

Необходимо выбрать только один тип протокола, который наилучшим образом определяет его суть. Если тип протокола определен как клиническое исследование, должна быть установлена соответствующая фаза протокола.

• В разделе "Использование ионизирующего излучения" указывают планируемое облучение участников исследования. Большинство протоколов используют облучение "по медицинским показаниям" (например, для диагностических рентгенографических исследований, которые проводятся независимо от того, принимает ли пациент участие в протоколе или нет, или для стандартного лечения пациента в рамках практического ведения соответствующих состояний). Если радиоактивное облучение описывается как "необходимое в исследовательских целях" (т.е. когда применение облучения или радиоактивных веществ для исследования не удовлетворяет критерию "по медицинским показаниям", в том числе процедуры диагностики или лечения, которые считаются экспериментальными), протокол должен быть рассмотрен Комиссией по радиационной безопасности (Radiation Safety Committee). Комиссия должна рассмотреть вопрос об облучении здоровых добровольцев-субъектов исследования, так как у таких добровольцев, по определению, не должно отмечаться состояний, которые могли бы потребовать облучения (см. главу VI, "Протоколы, использующие облучение в исследовательских целях"). В этой категории можно отметить несколько ячеек.
• Новый исследуемый препарат (IND, Investigational New Drug) определяется как новый препарат или биологический агент, который применяется в клиническом исследовании. Аббревиатура IND также относится к "Заявке на применение нового исследуемого препарата" ("Investigational New Drug Application"), представляемой в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
• "Исследуемое изделие" - это обобщенное обозначение для любого препарата, биологического агента или устройства, которое подлежит регламентированию в рамках Федерального закона о пищевых продуктах, медикаментах и косметических средствах, или законодательства Министерства здравоохранения. Исследуемые изделия не могут поступить в торговлю между штатами до тех пор, пока не получат одобрение FDA на применение, по крайней мере, по одному показанию, если только на эти изделия не распространяется исключение. (см главу V, "Протоколы, использующие новые исследуемые препараты и устройства")

FDA предоставляет исследуемому изделию статус IND на основании заявки "спонсора". Спонсор берет ответственность за клиническое исследование и инициирует его. Спонсором может быть физическое лицо, фармацевтическая компания, государственное учреждение, академическое учреждение или частная организация. Фактически спонсор не проводит исследование, кроме случаев, когда спонсор одновременно является и исследователем. Представитель НИЗ, специально назначенный спонсором для проведения исследования препарата, считается в КЦ "владельцем (заявки на применение IND)". В некоторых случаях спонсор и "владелец" - одно и тоже лицо.

• Контактное лицо исследования - это лицо, к которому Информационный отдел клинического центра (OCCC, Office of Clinical Center Communications) и Отдел по набору пациентов и связям с общественностью (PRPL, Patient Recruitment and Public Liaison Office) будут направлять людей, у которых имеются вопросы по протоколу. Полное имя контактного лица исследования, род профессиональной деятельности, ученая степень, адрес НИЗ, номера телефона и факса, а также адрес электронной почты (если имеется) должны быть указаны в форме NIH-1195.
• Допустимо ли самостоятельное обращение пациентов? Клинический центр имеет давнюю традицию рассчитывать на пациентов, направленных сторонними врачами. Желательно, чтобы пациентов направляли практикующие врачи, хорошо знакомые с тактикой лечения. Тем не менее, в определенных случаях может быть уместным самостоятельное обращение пациента. Независимо от способа обращения, при выписке пациент должен быть направлен для последующего наблюдения либо к направившему его врачу, либо к другому стороннему врачу соответствующей специальности, или в соответствующее учреждение. В этой категории следует отметить одну ячейку.
• Исследователь-консультант по медицинским вопросам (MAI, Medical Advisory Investigator) должен быть назначен в рамках протокола в том случае, если ГИ не является членом младшего или старшего персонала, либо если клинический руководитель учреждения, ЭСО или руководитель КЦ сочтут это обоснованным. Исследователь-консультант по медицинским вопросам должен быть членом младшего или старшего медицинского персонала, он несет ответственность за оказание помощи ГИ в разработке клинических аспектов протокола и консультирование ГИ по вопросам клинического исследования. Консультанты и студенты не вправе выполнять функцию MAI. В рамках протокола может быть только один исследователь-консультант по медицинским вопросам. В форме NIH-1195 должны быть указаны полное имя MAI, род профессиональной деятельности и ученая степень, принадлежность к учреждению и его отделению, и номер телефона;
• Соисследователь(и) (AI, Associate Investigator(s)) - это лица, помимо ГИ, вовлеченные в протокол. Практическим условием для назначения AI может служить случай, когда кто-либо оказывает особое содействие ГИ или субъектам в рамках протокола. Если в крупном исследовании в рабочем порядке предусматриваются консультации по вопросам, связанным с другими специальностями (например, с нейрохирургией), и консультации имеют важное значение для научной стороны исследования (например, биопсия мозга), ГИ должен рассмотреть вопрос о включении консультанта в протокол в качестве соисследователя. В форме NIH-1195 должны быть указаны полное имя AI, род профессиональной деятельности и ученая степень, принадлежность к учреждению и его отделению, и номер телефона. Дополнительные соисследователи могут быть перечислены на отдельном листе бумаги. Для надлежащего оформления документов об ответственности AI требуется, чтобы форма NIH-1195 была подписана всеми соисследователями; для соисследователей, не работающих в одном учреждении с ГИ, необходимо чтобы форму NIH-1195 или титульный лист протокола (см. "Титульный лист протокола"), подписали их клинические руководители, что указывает на осведомленность клинических руководителей и одобрение ими использования ресурсов.
• Первым разделом протокола является краткое изложение. В этом разделе не более чем в 400 словах описываются цели, популяция исследования, дизайн исследования и параметры исходов протокола. Краткое изложение также может включать краткое описание ожидаемых рисков и пользы, оценку исхода и потенциальное значение для области исследования. Заявка без краткого изложения считается незавершенной.
• Номер протокола - это буквенно-цифровой идентификационный номер, присваиваемый протоколу Центром службы координации протокола (PCSC, Protocol Coordination Service Center) после того, как протокол одобрен руководителем КЦ. Первые две цифры означают отчетный год, в котором протокол получил одобрение; буква(ы) представляют собой аббревиатуру названия учреждения; и последние четыре цифры означают следующий доступный очередной номер для нового протокола в данном отчетном году. Например, номер 99-CH-0001 соответствует первому протоколу, получившему одобрение в 1999 отчетном году и проводившемуся в Национальном институте детского здоровья и развития человека (National Institute of Child Health and Human Development). Исследование отслеживается по номеру протокола в базе данных PROTRAK, в Медицинской информационной системе, в официальной переписке, а также в прочих базах данных, имеющих отношение к исследованию.
• Раздел "Подписи" в нижней части формы NIH-1195 предназначен для проставления различных подписей и дат получения одобрения в ходе утверждения протокола. Подготовив и подписав форму NIH-1195, ГИ пересылает ее вместе с предлагаемым протоколом Ответственному исследователю для получения его/ее одобрения. Ответственный исследователь определяется как исследователь, занимающий постоянную (бессрочный контракт - tenure) или срочную должность (срочный контракт - tenure-track), который несет ответственность и отчитывается за научное качество и расходование ресурсов для проведения протокола. В некоторых учреждениях такая ответственность возложена на начальника отдела или заведующего отделением, в таком случае достаточно их подписей. В иных случаях Ответственный исследователь подписывает и пересылает форму NIH-1195 вместе с предлагаемым протоколом начальнику отдела или заведующему отделением. Затем протокол представляют для научной рецензии (также называемой внутренней научной рецензией), проводимой до рассмотрения ЭСО, после этого его передают клиническому руководителю учреждения, и потом в ЭСО для рассмотрения и получения одобрения.

Как только вышеуказанные лица и контрольные органы утвердят предлагаемый протокол, форма NIH-1195 и протокол пересылаются в PCSC. Там специалисты протокола получат окончательное одобрение руководителя КЦ. Подпись специалиста протокола, дата и номер протокола, указанные в форме NIH-1195, означают, что все вопросы решены, и можно начинать набор субъектов.

Титульный лист протокола

В ряде случаев, задуманный как сопроводительный меморандум для протокола, титульный лист протокола (рис. 2) содержит практически всю информацию, которую можно найти в форме NIH-1195. Некоторые учреждения требуют, чтобы их ГИ прилагали к своим протоколам титульный лист; в этом случае форма NIH-1195 используется как передаточный документ. В других учреждениях титульный лист протокола заменяет форма NIH-1195.
Рисунок 2: Титульный лист протокола
нажмите здесь для загрузки pdf-файла

Основная часть протокола

КЦ предоставляет методические рекомендации, которых следует придерживаться при написании протоколов исследований (см. стратегию КЦ M97-2, Тема: "Методические рекомендации по написанию протоколов исследований").

Перечисленные ниже элементы являются общепринятыми составными частями протокола. Некоторые элементы могут быть неприменимы к конкретному протоколу, однако в совокупности они описывают научное клиническое исследование. Чтобы избежать передачи на рассмотрение недостаточно полного протокола, что может привести к задержке процедуры рассмотрения ЭСО, новый протокол должен содержать перечисленные ниже элементы. Каждый клинический руководитель может адаптировать формулировку текста, приведенного под заголовками разделов, для того чтобы описание соответствовало потребностям его/ее учреждения. Если какие-либо разделы не применяются, указывается «не применимо»:

• Краткое изложение: в кратком изложении размером не более 400 слов описываются цели, популяция исследования, дизайн исследования и параметры исходов протокола.
• Содержание/оглавление: в сложные протоколы полезно включить оглавление.
• Введение: описывает предпосылки исследования, в том числе исследования с участием человека и исследования на животных, а также ссылки на источники, имеющие отношение к дизайну и проведению исследования. Следует охарактеризовать новые методики или процедуры и указать ссылки на источники. Если используется новый исследуемый препарат, следует включить данные, полученные по результатам применения препарата у животных.
• Цели: четко определенные цели протокола следует сформулировать в виде гипотезы в нескольких коротких предложениях (см. раздел "Определение целей"). Протокол должен быть умело разработан для ответа на вопросы, поставленные целями исследования.
• Дизайн и методы исследования: дизайн и методы исследования должны точно описывать предполагаемый объем участия субъектов исследования, в том числе оценку на исходном уровне, скрининговые тесты, фазы исследования, процедуры, а также порядок выполнения протокола. Кроме того, следует включить альтернативу экспериментальному лечению (если таковая существуют); подробно описать процедуры лечения, изменения дозы и т.д.; описать процедуру рандомизации (если она применяется); а также указать квалификацию исследователей, если необходимо проводить процедуры, для выполнения которых исследователи не были специально аккредитованы.

Многие протоколы позволяют изменять дозу лекарственного либо экспериментального агента. В протоколе должны быть точно определены условия, при которых будут изменены дозы, особенно в отношении отсутствия ответной реакции на лечение, а также в отношении токсических или неблагоприятных изменений в оговоренных показателях, таких как количество лейкоцитов при химиотерапии рака. В некоторых службах имеют место такие классы или степени реакций, которые допускают утверждения типа "Суточная доза будет уменьшена наполовину в случае появления токсичности 1-й степени". В качестве примера можно привести критерии общей токсичности, разработанные Национальным институтом рака (NCI, National Cancer Institute) в рамках Программы клинической оценки терапии и доступные в электронном виде на веб-сайте NCI http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm (см. также приложение A).

Экспериментальные процедуры немедицинского характера, такие как интенсивность и временные показатели афереза, во время протокола могут последовательно изменяться. Точно определите временные точки, когда будут осуществляться изменения дозы, необходимые в соответствии с планом исследования, даже при отсутствии определяемых отклонений при измерениях в ходе наблюдения. Оцените длительность определенных подисследований, например, длительность терапии высокими дозами стероидов при попытке устранить влияние системной красной волчанки на центральную нервную систему. Точные критерии для подобных вопросов предоставить трудно, однако в плане исследования эти вопросы должны освещаться. Разделите общепринятые и экспериментальные аспекты протокола, насколько это возможно.

• Критерии включения/исключения из исследования: мужчины, женщины и дети из Соединенных Штатов и по всему миру принимают участие в научных исследованиях по протоколам, проводимым НИЗ. Критерии, по которым ГИ включает людей в протокол или исключает из него, имеют большое значение, поскольку ГИ может делать обобщения только по данным той популяции, в которой участники научного исследования представляют собой обоснованную выборку. Если критерии слишком строгие, ГИ может не найти достаточное количество участников. Однако если критерии слишком свободные, ГИ может набрать настолько разных людей, что их ответная реакция на манипуляции не будет достаточно однородной для того, чтобы позволить ГИ сделать выводы.

В марте 1994 года НИЗ издал "Методические рекомендации по включению в клинические исследования женщин и несовершеннолетних" ("Guidelines on the Inclusion of Women and Minorities as Subjects in Clinical Research"). Дополнительную информацию по этим методическим рекомендациям можно получить на веб-сайте http://www4.od.nih.gov/orwh/inclusion.html. Во все проводящиеся при поддержке НИЗ протоколы научных биомедицинских и поведенческих исследований с участием человека в качестве субъекта следует проводить набор женщин и несовершеннолетних, если только подобный набор не является неприемлемым в отношении целей исследования или здоровья субъектов. ГИ должен помнить о необходимости включения несовершеннолетних и представителей обоих полов в популяцию исследования соответствующим образом для того, чтобы данные исследования могли быть применены ко всем лицам с риском развития изучаемого заболевания, расстройства или состояния. Если женщины или несовершеннолетние должны быть исключены из исследования, предложение или заявка на такое исключение должны содержать ясное и очевидное обоснование и мотивацию для ЭСО.

Подобным образом, "Стратегия НИЗ и методические рекомендации по включению детей в качестве участников в исследования у человека" ("NIH Policy and Guidelines on the Inclusion of Children as Participants in Research Involving Human Subjects") установила, что дети подлежат включению в исследования у человека, проводимые НИЗ или при его поддержке, если только не существуют научные или этические причины для их исключения. Дополнительную информацию по этим методическим рекомендациям можно получить на веб-сайте http://www.nih.gov/grants/guide/notice-files/not98-024.html. Эта стратегия определяет "ребенка" как лицо в возрасте до 21 года. Данная стратегия и определение не оказывают влияния на нормативные правила по защите субъектов исследований в отношении исследований с участием детей, условия получения особой формы согласия ребенка - "выражения согласия" (assent), разрешения (permission) и согласия (consent) остаются неизменными. Стратегия была разработана потому, что предоставляемое детям лечение зачастую основано на тестировании, проведенном только у взрослых людей - практика, которая делает оцененное с научной точки зрения лечение менее доступным для детей. Таким образом, начиная с 1 октября 1998 года, все заявки на проведение исследований с участием человека в качестве субъекта должны содержать описание планируемых действий по включению детей. Если дети должны быть исключены из исследования, в заявке или ходатайстве должно быть представлено приемлемое обоснование для такого исключения.

При определении критериев для отбора субъектов Главный исследователь должен учитывать наличие других заболеваний, определенных видов лечения в прошлом, а также степень нарушения здоровья субъекта. Услуги амбулаторной, стационарной помощи, а также услуги интенсивной терапии предполагают привлечение весьма разнообразных ресурсов. Кроме того, четкие критерии включения и исключения помогут избежать того, что люди примут участие в подготовительном этапе только для того, чтобы узнать, что протокол им не подходит.

Главный исследователь может также рассмотреть вопрос о включении здоровых людей, которые выразят желание добровольно участвовать в протоколах, тем самым позволяя исследователям собрать информацию о функционировании здорового организма. PRPL или CRVP могут оказать содействие учреждениям в наборе субъектов и организации оплаты добровольным участникам исследования.

• Мониторинг субъектов и критерии прекращения участия в исследовании: Главный исследователь должен установить и описать виды, частоту и длительность тестов, госпитализаций, амбулаторных посещений и процедур, которые предстоят участнику в ходе проведения протокола. Кроме того, следует определить временные точки прекращения исследования и критерии прекращения участия субъектов в исследовании (критерии "исключения") или прекращения самого исследования. Если у участника исследования возникнет дополнительное состояние, например, беременность, необходимость хирургического вмешательства, или необходимость госпитализации, протокол может потребовать прекращения участия в определенном исследовании, хотя для других исследований это необязательно. В исследованиях, проводимых с лечебной целью, протокол должен уточнять, каковы критерии исключения из исследования вследствие "ухудшения" или "недостаточного контроля". В протоколе также должно быть четко указано, что добровольное прекращение участия в протоколе при любых обстоятельствах является правом выбора либо участника исследования, либо Главного исследователя.
• Анализ исследования: в этом разделе протокола следует подробно обсудить методы, используемые для оценки количества субъектов, необходимого для исследования, конкретные итоги, которые необходимо оценить и проанализировать, а также статистический анализ и оценку результатов. В главе IV настоящего руководства ("Статистический анализ для клинических научных исследований"), подготовленной Сетом Штейнбергом (Seth Steinberg, PhD, NCI), приводится значительно более подробное описание статистического анализа. Правильно интерпретированный, термин "статистический анализ" охватывает конкретные цели, дизайн и описание протокола, определение популяции, количество пациентов, которое необходимо набрать, оценку исходов, периодичность последовательных анализов данных, а также окончательный анализ данных. Д-р Штейнберг предлагает, чтобы статистический анализ в протоколе предварительно производился консультантом-статистиком, который должен быть хорошо знаком с планом всего исследования.
• Защита субъектов исследования: протокол без раздела о защите субъектов исследования не будет принят на рассмотрение ЭСО.
• Отбор субъектов: этот раздел должен включать а) обоснование для отбора участников исследования на основе имеющегося у них риска развития изучаемого заболевания или состояния, а также их пола, национальности и расы, б) способы или процедуры набора участников (включая публикацию рекламных объявлений, если применимо) и в) обоснование для исключения из исследования. Если субъектов будут включать в нескольких центрах, следует описать план, обеспечивающий соответствующее рассмотрение и получение одобрения ЭСО для каждого центра.

Этот раздел также должен содержать обоснование для включения в исследование особых категорий участников, таких как плоды, беременные женщины, дети, люди с умственными нарушениями, заключенные или прочие лица, помещенные в учреждения закрытого типа, а также других "уязвимых" лиц. При обсуждении включения в исследования таких субъектов следует учитывать соответствующие положения стратегии Клинического центра (Медицинская административная группа) или подразделы Федеральных нормативных актов. Следует обсудить, какие процедуры или методы будут применяться в протоколе для сведения к минимуму восприимчивости этих людей как участников исследования к посторонним воздействиям и излишним рискам (например, физическим или психологическим).

• Польза и риски/дискомфорт: в этом разделе следует описать потенциальные риски и пользу для его участников или других лиц, которые можно с достаточным обоснованием ожидать в результате исследования.

Главный исследователь должен охарактеризовать вероятность и серьезность возможных физических, психологических, социальных или правовых рисков. Следует осветить также следующие вопросы: процедуры (и их вероятную эффективность) для защиты от возможных рисков или для сведения их к минимуму, соблюдение врачебной тайны, риски при сборе, хранении и использовании в будущем образцов или данных; указания по обеспечению необходимых медицинских или профессиональных вмешательств по поводу возникших в результате исследования нежелательных явлений, а также указания по мониторингу собранных данных для обеспечения безопасности участников исследования.

Главный исследователь также должен обсудить, почему риски для участников исследования являются приемлемыми в свете ожидаемой пользы и важности знаний, получения которых можно ожидать с достаточным обоснованием. Описание сравнительно малоизученных агентов должно четко указывать на то, что могут возникать другие, еще не исследованные, токсические эффекты, а также на то, что ожидаемая вероятность развития токсических эффектов основана на опыте, полученном при исследованиях на животных, а не у человека. Разъяснять дискомфорт, связанный с медицинскими процедурами, такими как забор крови или аспирация костного мозга, здесь не требуется, поскольку протокол, в отличие от документа о согласии на участие в исследовании, в первую очередь предназначен для аудитории медицинских работников, которые будут знать, с чем связано участие в исследовании.

Главный исследователь должен точно определить, какую денежную компенсацию получат любые здоровые добровольцы-субъекты исследования за затраченное время и испытанные неудобства, а также за транспортные расходы и услуги сопровождения во время участия в протоколе. При определении размера вознаграждения, которое получит доброволец, ГИ в первую очередь должен учитывать общую сумму денег, которую он/она планирует израсходовать на каждого добровольца, а также период времени для выполнения процедур. Размер вознаграждения за время, потраченное добровольцем, нормирован. Если после оплаты добровольному участнику исследования за затраченное им/ей время остается какая-либо сумма денег, ГИ может затем компенсировать добровольцам их транспортные расходы и/или присвоить процедуре единицы дискомфорта. "Методические рекомендации по определению единиц дискомфорта" Клинического центра предлагают уровни дискомфорта (единицы) для различных процедур (рис. 3). При использовании этих методических рекомендаций общепринята большая свобода действий. ЭСО оценивает планируемые суммы для того, чтобы определить, являются ли они средством финансового давления или разумным вознаграждением за затраченное время и причиненный дискомфорт.

Количество единиц дискомфорта, присвоенное процедуре, абсолютно произвольное, и устанавливается учреждением после обсуждения финансовой структуры протокола (распределения денежных средств) и уровня дискомфорта процедуры. Процедурам присваивается численное значение, которое умножается на $10. (пример: МРТ может быть присвоено 5 уровней дискомфорта, или $50).

Рисунок 3: Денежная компенсация для здоровых добровольцев - участников научного исследования:

• Процедуры получения согласия и особой формы согласия ребенка ("выражение согласия", assent), предусмотренных протоколом, и соответствующие документы: Исследование в клиническом центре проводится с очевидным намерением сделать участников исследования полноценными партнерами в его процессе. Помимо всех формальных требований, важнейшее значение в КЦ имеет предоставление пациентам информации о том, для чего предназначено клиническое исследование и как оно повлияет на них. С этой целью, до того как участник исследования сможет принять участие в каком-либо протоколе, необходимо получить полное и информированное согласие. Дети не уполномочены законом давать юридическое согласие; однако если они достаточно взрослые, они могут иметь право выразить свое согласие. Такое "выражение согласия" означает желание получать лечение.

Главный исследователь должен описать процедуры получения согласия или особой формы согласия ребенка ("выражение согласия"), предусмотренных протоколом, которых следует придерживаться, в том числе условия, при которых они будут запрошены и получены, лица, которые будут их запрашивать, характер информации, которую необходимо предоставить предполагаемым участникам, а также способ документального подтверждения согласия и особой формы согласия ребенка.

Один протокол может требовать получения нескольких документов согласия или особой формы согласия ребенка: например, один документ согласия для здоровых добровольцев - участников клинического исследования, один - для субъектов с различными заболеваниями, один - для родителей, а также особая форма согласия их детей. Требования к процедурам получения информированного согласия и особой формы согласия ребенка и методика их получения являются достаточно сложными и многообразными, поэтому целесообразно описать их в отдельной главе (см. главу III "Информированное согласие и особая форма согласия ребенка").

• " Приложения: Дополнительная информация или документы, например, блок схемы или рабочие таблицы, могут быть добавлены в протокол в виде приложений. Правильно составленные блок-схемы могут существенно прояснить сложные взаимосвязи. В рабочих таблицах по оси ординат обычно перечисляются мероприятия, например, лабораторные исследования, данные рентгенологического исследования, данные физикального обследования, а также данные биопсий. На оси абсцисс представлено время с шагом в днях, неделях, месяцах или даже годах. Отметка в соответствующем поле указывает время, когда будет проводиться требуемое исследование. Конкретные календарные даты, указанные по оси абсцисс, могут помочь предотвратить случайное невыполнение необходимого исследования.
• " Ссылки: Ссылки последовательно нумеруются во всем документе протокола, начиная с введения с описанием текущего состояния знаний, и вплоть до описания мероприятий, подлежащих проведению, ожидаемых рисков и дискомфорта, а также других пунктов, данные по которым получены из определенных источников.

Использование ресурсов Клинического центра

Доступность необходимых ресурсов будет оказывать влияние на быстроту реализации протокола, гладкость процесса сбора данных, а также надежность и достоверность этих данных. Потребность в ресурсах не включается в письменный протокол, однако должна определяться заблаговременно в процессе планирования протокола. Клинический центр применяет "планы протоколов" для того, чтобы помочь определить потребность в ресурсах для каждого нового протокола (см. приложение B)

План протокола - это обстоятельный документ, предназначенный для помощи ГИ и КЦ в перспективном планировании, наборе пациентов, клинических вмешательствах, а также формировании данных для протокола. План протокола - это инструмент, точность и потенциальное значение которого в основном определяется участием ГИ в его разработке и реализации.

В частности, планы протоколов используются в следующих целях:

• Предположительно определить потребность в ресурсах для реализации протокола, включая нагрузку, возлагаемую на все отделения КЦ.
• Позволить провести предварительное планирование, чтобы необходимые ресурсы были своевременно доступны.
• Провести оценку затрат на проведение протокола, основываясь на установленных потребностях в ресурсах.

Дополнительным преимуществом планов протоколов является установление связей между ГИ и теми, кто предоставляет ресурсы и услуги, необходимые для реализации и поддержания протокола. Подобные связи увеличивают вероятность того, что все необходимые компоненты протокола будут готовы до поступления первого пациента, что позволит избежать ненужных задержек. На предоставляющие услуги и лечение службы, которые являются частью разработки плана протокола, также возлагаются обязанности по оптимальному проведению протокола.

Главный исследователь, отделение Клинического центра по уходу за больными, а также Ведомство КЦ по управлению финансовыми средствами (OFRM, Office of Financial Resources Management) вместе несут ответственность за разработку плана протокола. Для того чтобы план протокола был максимально эффективным, его разработку следует начинать как можно раньше.

Ниже перечислены этапы разработки плана протокола:

• Главный исследователь связывается с персоналом PCSC, который, в свою очередь, определит "Координатора плана протокола".
• Координатор плана протокола, который является специально обученным членом сестринского персонала, координирует создание плана протокола с ГИ.
• OFRM анализирует и вносит поправки в план протокола для включения в него соответствующей административной информации.
• В разработку плана протокола при необходимости будут включены отделения Клинического центра, услуги которых требуются для выполнения протокола.
• Главный исследователь анализирует план протокола, проверяет его точность, и подписывает его до того, как он будет введен в действие.

Таким образом, план протокола представляет собой созданный общими усилиями исчерпывающий перечень ресурсов и планируемых мероприятий. При самых благоприятных условиях подготовка плана протокола завершается до его рассмотрения ЭСО. При использовании плана протокола можно определить все требуемые ресурсы и оборудование, и после одобрения ЭСО обеспечить их наличие для незамедлительной реализации протокола.

Многие исследователи недооценивают потребность в ресурсах и услугах в Клиническом центре. Как результат, некоторые Главные исследователи оказываются в неблагоприятной ситуации, когда протокол одобрен, однако для того, чтобы приступить к его выполнению, не хватает ресурсов. Примером непредвиденной потребности в ресурсах является проведение исследования, где критической конечной точкой является изменение размера опухоли. На определение опухолевых поражений с помощью магнитной резонансной томографии (МРТ) можно затратить колоссальное количество времени. Несмотря на широчайшие возможности МРТ, такая потребность в услугах по визуализации может превышать возможности отделения рентгенологической диагностики по предоставлению этих услуг, если таковые не были запланированы заранее.

Услуги аптечной службы - это другая область, где доступность ресурсов оказывает влияние на проведение протокола. Поскольку Клинический центр сталкивается главным образом с хроническими, зачастую редкими заболеваниями, имеющиеся в КЦ лекарства и снабжение могут отличаться от обычного ассортимента в других клиниках. Использование плана протокола может гарантировать, что необходимые медикаменты будут доступны.

Это лишь несколько примеров, показывающих, что Координатор плана протокола и представители определенных отделений Клинического центра могли бы сотрудничать с ГИ для того, чтобы определить ресурсы, на которые следует обратить особое внимание, чтобы гарантировать их доступность. Планы протоколов также помогают разумно использовать ограниченные ресурсы за счет предоставления исследовательской команде способов управления потребностями исследования, чтобы участники исследования не пропускали запланированные визиты и не тратили попусту ресурсы.

Весной 1999 года Клинический центр приступил к переработке и компьютеризации процесса составления плана протокола для увеличения его практичности. Улучшения включают:

• Предоставление пациентам и направляющим их врачам краткой наглядной информации о том, чего можно ожидать в ходе протокола.
• Сравнение состояния здоровья пациента с исходным уровнем, проводимое на всем протяжении протокола.
• Предоставление механизма набора участников исследования для увеличения количества включенных пациентов.
• Документальная регистрация явлений, связанных с изменением состояния здоровья пациента на всем протяжении протокола.
• Автоматизированное составление графика предстоящих визитов пациента.
• Выделение данных об отклонениях от плана исследования.
• Систематический сбор данных исследования и преобразование данных в пригодный для использования формат.

Предыдущая глава | Оглавление | Следующая глава | English version

Перевод выполнен агентством Медтран. Все права защищены.